Der U-Bahn-Zug Pelham 123 wird zum Schauplatz eines brutalen Raubüberfalls, als bewaffnete Männer ihn in ihre Gewalt bringen und die Passagiere samt Zugführer als Geiseln nehmen. Anfangs reagieren alle mit ungläubigem Staunen, wie jemand so verrückt sein kann, einen Zug zu kapern – doch der altgediente Fahrdienstleiter der New Yorker Subway, Zachary Garber (DENZEL WASHINGTON), weiß es bald besser. Denn der kaltblütige Anführer der Bande (JOHN TRAVOLTA) hat alles bis ins kleinste Detail durchgeplant. Er fordert ein saftiges Lösegeld innerhalb von einer Stunde – ansonsten wird er damit anfangen, Geiseln zu töten.
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Was ist der Sinn des Lebens? Diese äußerst tiefgründige und philosophische Frage stellt sich der einfache Dorfbewohner und notorische Faulenzer Zed (JACK BLACK), nachdem er vom Baum der Weisheit gegessen hat. Seine neuerworbene Erleuchtung bringt ihn prompt in so große Schwierigkeiten mit dem Rest seines Dorfes, dass er fliehen muss. Gemeinsam mit seinem Kumpel Oh (MICHAEL CERA), der sich Zed widerwillig anschließt, brechen die beiden Freunde auf zu einer abenteuerlichen Reise quer durch den Anbeginn der Zeitrechnung. 
Christine Brown (Alison Lohman) führt ein glückliches Leben mit ihrem Freund Clay Dalton (Justin Long) in Los Angeles. Als reditsachbearbeiterin entscheidet sie über die Kreditwürdigkeit ihrer Kunden und kann vielleicht sogar ihrem hinterlistigen Kollegen eine Beförderung wegschnappen, wenn sie etwas skrupelloser mit Risikokandidaten umgeht.
Derek Charles (IDRIS ELBA) ist ein erfolgreicher Vermögensverwalter und auf dem Höhepunkt seiner Karriere. Nicht nur beruflich läuft alles bestens für ihn sondern auch privat, denn er ist mit der schönen Sharon (BEYONCÈ KNOWLES) glücklich verheiratet. Doch als die Büro-Aushilfe Lisa (ALI LARTER) anfängt, Derek zu verfolgen und vorgibt, eine Affäre mit ihm zu haben, gerät das Leben, das Derek sich so hart erarbeitet hat, komplett aus dem Gleichgewicht.
Doug (Seann William Scott) und Richard (John C. Reilly) fristen als kleine Supermarktangestellte in Chicago ihr Dasein. Die beiden könnten unterschiedlicher nicht sein - und das liegt nicht nur daran, dass Richard, der Neue, aus Kanada kommt und höchst dubiose Angewohnheiten pflegt.
